帕米帕利开发时间早却尚未获批上市原因及合理

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帕米帕利开发时间早却尚未获批上市原因及合理性？百济神州回复科创板首轮问询

5月17日，资本邦了解到，百济神州有限公司(下称“百济神州”)回复科创板首轮问询。

图片来源：上交所官网

在科创板首轮问询中，上交所主要关注公司股权结构、技术、业务、公司治理与独立性、财务会计信息与管理层分析、重大事项提示和风险因素等七大部分共计37个问题。

具体看来，根据招股说明书(申报稿)，2019年10月31日，发行人与安进签署《合作协议》及《股份购买协议》，根据前述协议，2020年1月，发行人向安进发行股份。截至2020年9月30日，安进的持股比例为20.36%，为公司第一大股东，公司不存在控股股东，亦不存在实际控制人。申请文件显示，安进向发行人指派一名董事，同时安进和发行人组织联合指导委员会、联合协调委员会。

上交所要求发行人：(1)结合发行人股权结构、董事提名委派、高管聘任、重大事项决策、业务经营等具体情况，说明认定发行人不存在控股股东和实际控制人的依据是否充分，是否符合实际情况;(2)结合安进与发行人签署的一系列文件，包括但不限于入股时间、入股期限、入股条件、特殊权益、合作事项及其具体影响等，充分说明发行人的股权及控制结构、经营管理层和主营业务最近两年是否发生重大变化，发行人的股权及控制结构是否影响公司治理有效性，公司控制权是否发生变更;(3)结合安进入股及合作对公司的重要性程度，联合指导委员会、联合协调委员会的职能和作用等，安进是否具有一票否决等特殊权利，进一步分析安进能否实际控制发行人。

百济神州回复，结合上述事实情况，现根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答(二)》第5题的规定就发行人不存在控股股东和实际控制人的事项逐项分析如下：

(1)控股股东和实际控制人认定的基本要求

A、在确定公司控制权归属时，应当本着实事求是的原则，尊重企业的实际情况，以发行人自身的认定为主，由发行人股东予以确认。

(a)发行人已书面确认，发行人报告期内不存在控股股东或者实际控制人。

(b)根据安进的公开披露文件，安进按照权益法对其所持发行人的权益进行会计处理，未将发行人纳入其合并报表范围;根据BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的调查表，BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.不是发行人的控股股东或者实际控制人。

此外，根据发行人的主要股东安进、BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的调查表，安进、BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行动人、GaolingFund,L.P.及其一致行动人与发行人的其他股东之间不存在一致行动关系，因此发行人的主要股东之间并无通过一致行动安排扩大其股份表决权，进而实现对发行人的控制的情形。

综上所述，报告期内，发行人不存在单一股东可以通过实际支配发行人的股份表决权从而能够决定发行人董事会半数以上成员选任的情形，亦不存在单一股东依其可实际支配的发行人的股份表决权从而能够对发行人的股东大会决议产生重大影响的情形，因此认定发行人不存在控股股东和实际控制人的依据充分，符合实际情况。

安进入股后，发行人的股权结构仍然较为分散，任何单一股东的持股比例或者可以实际支配的发行人股份表决权均未超过30%，不存在单一股东可以通过实际支配发行人的股份表决权从而能够决定发行人董事会半数以上成员选任的情形，亦不存在单一股东依其可实际支配的发行人的股份表决权从而能够对发行人的股东大会决议产生重大影响的情形;此外，BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行动人、GaolingFund,L.P.及其一致行动人、CapitalResearchandManagementCompany及其一致行动人、FMRLLC及其一致行动人和JohnV.Oyler及其一致行动人仍为发行人持股5%以上的股东。因此，安进入股前后，发行人的控制权未发生变更。

安进入股前，发行人拥有9名董事，包括1名执行董事(JohnV.Oyler)，1名非执行董事(XiaodongWang(王晓东))和7名独立非执行董事(TimothyChen(陈永正)、DonaldW.Glazer、MichaelGoller、RanjeevKrishana、ThomasMalley、Jing-Shyh(Sam)Su(苏敬轼)、QingqingYi(易清清))。

安进入股后，根据安进股份购买协议的约定，经安进指定，并经发行人2019年12月27日召开的股东特别大会批准，AnthonyC.Hooper先生获委任为发行人的董事，自安进股份购买协议项下的交割日(2020年1月2日)起生效。

因此，发行人的董事由9名增加至10名。

安进入股前后，发行人的高级管理人员均为JohnV.Oyler、XiaobinWu(吴晓滨)、HowardLiang(梁恒)、JaneHuang(黄蔚娟)，未发生变化。

综上，安进入股前后，发行人的经营管理层未发生重大变化。

综上所述，安进与发行人签署上述协议后，发行人的股权及控制结构、经营管理层和主营业务均未发生重大变化，发行人的股权及控制结构未影响公司治理有效性，发行人的控制权未发生变更。

基于对发行人在中国的药物临床开发实力的高度认可，安进通过与发行人合作的方式能够帮助其加速全球药物开发进程。发行人与安进的战略合作将进一步拓宽发行人在中国的商业化产品组合，发行人将可能为癌症患者带来更多自主研发及授权引进的创新型产品。此外，发行人因安进入股所得的资金亦为其主营业务的发展提供了支持。安进与发行人的入股及合作均基于业务需要，并非安进寻求并购或者谋求发行人控制权的安排，对发行人的公司治理和控制权无重大影响。

根据《合作协议》，为有效管理发行人与安进双方的合作，发行人与安进将于《合作协议》生效日起60天内成立两个委员会，即联合指导委员会和联合协调委员会，发行人与安进在上述委员会的代表人数相等。联合指导委员会主要负责与安进合作产品开发、商业化及分销以及有关合作的合规与监管事宜。两名分别由发行人和安进指定的人员担任联合指导委员会联席主席。联合指导委员会下设联合协调委员会，联合协调委员会负责有关中国境内的产品开发及商业化的所有营运事宜。《合作协议》约定了委员会会议的召开次数、需要提供的数据及出现僵局时的决策程序，以及有权打破僵局作出最终决定的一方;除非《合作协议》(包括但不限于关于僵局的决策机制)另有规定的情形，联合指导委员会、联合协调委员会的所有决定均应获得其成员的一致同意，双方各自拥有一票表决权。

联合指导委员会和联合协调委员会系《合作协议》项下为了管理发行人与安进之间的合作而成立的组织，仅对《合作协议》项下的合作事项拥有决策权限，对发行人的整体公司治理和控制权无重大影响。

根据上述协议、发行人现行有效的《公司章程》等文件，在发行人的股东大会上，安进对发行人的重大事项决策不具有一票否决等特殊权利;在发行人的董事会上，AnthonyC.Hooper不具有一票否决等特殊权利。

综上所述，安进不能实际控制发行人。

根据招股说明书，公司核心产品主要包括百悦泽®(泽布替尼)和百泽安®(替雷利珠单抗注射液)两款已上市自主研发药品，以及一款已在中国提交新药上市申请并被纳入优先审评的自主研发药品帕米帕利。

上交所要求发行人：除列示临床试验数据外，应同时使用易于投资者理解的语言对核心产品的临床试验进度、临床试验数据及临床试验结果等进行分析和解释。

同时要求发行人披露：(1)结合发行人核心产品所针对的不同类型适应症或亚型的目标患者人数或占比、相应的细分市场规模或份额等情况，分析对发行人核心产品的商业化前景具有较大影响的适应症类型或亚型及其临床试验情况，并予以明确提示;(2)结合问题(1)，以及发行人核心产品目标市场的竞争格局、竞争态势、定价策略、医保覆盖和已上市药品的销售情况等，分析发行人核心产品的竞争优劣势，市场空间拓展可能存在的障碍;(3)结合前述问题，对发行人核心产品的市场空间进行审慎、合理预测，并提供数据来源、假设依据、模型参数、分析逻辑和支持证据，论证相应测算的合理性和可靠性。

同时要求发行人说明：(1)泽布替尼布局较多的全球临床试验的背景、原因及合理性;(2)在ASPEN试验结果未达到主要终点的情况下，FDA受理百悦泽®(泽布替尼)针对华氏巨球蛋白血症的新适应症上市申请的原因，后续获批上市的条件、程序及可能存在的障碍;(3)帕米帕利开发时间早，但进度较为其他核心产品缓慢，目前尚未获批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面风险或问题;(4)近期，主管部门发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》和《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，明确“生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症”，生物药未来可能纳入集采，分析前述政策对发行人核心产品研发及销售的影响;(5)

目前，已有数款双抗及抗体偶联物药物获批上市，请说明与发行人核心产品同类型适应症的双抗、抗体偶联物的研发情况，分析对发行人业务的影响，以及发行人在前述药物领域的研发情况。

百济神州回复，1、FDA受理BRUKINSA®用于治疗WM患者的sNDA的原因(1)在泽布替尼与伊布替尼头对头对比的ASPEN试验(NCT03053440)中，泽布替尼体现出在数值上更高的VGPR率(差异近10%)，且在安全性和耐受性上显示优势(如所有级别心房颤动/扑动的不良事件在泽布替尼试验臂中有2.0%的患者出现，而在伊布替尼试验臂中有15.3%的患者出现)。并且在总体患者人群中新增的5个月研究者随访数据进一步强化了泽布替尼能够提高VGPR率并具有安全性优势的趋势;在一项开放、多中心的关键性II期临床试验(NCT03332173)中，中国的复发或难治性WM患者接受泽布替尼治疗后产生了深度且持续的缓解，MRR达到69.8%，ORR达到79.1%，并且泽布替尼的安全性数据也与先前在WM患者中所观察到的数据相符;在一项开放、多中心的I/II期剂量拓展试验(NCT02343120)中，泽布替尼作为单药被用于治疗不同亚型的B细胞恶性肿瘤患者，其中泽布替尼在WM患者中体现了较高的缓解率，并且后续的随访数据进一步说明了缓解的持续性。上述三项试验结果均体现出了泽布替尼为WM患者带来的临床获益。

(2)2021年3月，加拿大药监部门批准百悦泽®(BRUKINSA®)用于治疗既往接受过至少一项疗法的WM患者或用于一线治疗不适合化学免疫疗法的WM患者的新药上市申请。

该获批基于ASPEN试验的有效性结果以及一项来自779例在多项临床试验中接受泽布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者的总体安全性数据;2020年9月，中国国家药监局受理泽布替尼用于治疗复发或难治性WM患者的sNDA并纳入优先审评，该项受理基于(1)中提到的关键性II期临床试验结果;2020年6月，欧洲药品管理局同样基于ASPEN试验的有效性结果以及一项来自779例在多项临床试验中接受泽布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者的总体安全性数据受理泽布替尼用于治疗既往接受过至少一项疗法的WM患者或用于一线治疗不适合化学免疫疗法的WM患者的MAA。上述受理内容及获批充分说明了监管机构对泽布替尼治疗WM患者的认可。

(3)依据以往案例，注册性临床试验未达到预设的主要临床终点，但如果安全性和有效性与对照组相比有更好的趋势，通过与药监部门进行良好沟通并提供充分支持性数据，仍有获得上市申请受理及批准的可能性。如：SOLIRIS®(艾库组单抗注射液)2017年获得FDA批准用于治疗全身型重症肌无力抗乙酰胆碱受体抗体阳性的成人患者，该批准基于的双盲、多中心III期临床试验REGAIN(NCT01997229)主要终点未达到统计学显著，但试验显示出对患者的临床获益改善;DACOGEN®(注射用地西他滨)与2006年获得FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合症患者，该批准基于的开放、多中心III期临床试验(NCT00043381)两项终点中的一项未达到统计学显著。

综上所述，泽布替尼在治疗WM患者的临床试验中体现出了较好的有效性与安全性数据以及临床获益，且试验结果也得到了其他国家和地区如加拿大药监部门、中国国家药监局和欧洲药品管理局的认可;另一方面，过往案例提供了注册性试验未达到主要临床终点但获得药监部门上市申请受理及批准的佐证。

2、BRUKINSA®用于治疗WM患者后续获批上市的条件、程序及可能存在的障碍

美国FDA对于NDA/BLA的总体审批流程如下所示：

(1)NDA/BLA申请递交后，FDA将对材料完整性进行为期60天的立卷审查，并在收到申请后的74天内将结果告知申请者。74日信函中将与申请者沟通后续审评将遇到的潜在问题。

(2)原始申请材料递交30天内允许递交对审评不产生实质性影响的补充申请内容，如更新的药物稳定性数据、临床前试验的最终更新报告。

(3)NDA/BLA申请进入相应审评组后开始进行审评，并在FDA内部召开中期会议，讨论审评中的关键发现等问题。

(4)中期会议2周后，可举办FDA与申请者间的中期沟通会议，向申请者提供审评进度信息、安全问题、风险管理问题的初步想法，并提出终期会议拟召开时间。

(5)召开终期会议，与申请者讨论本次审核周期是否需要审核额外的数据与分析。

(6)召开咨询委员会(AC)会议(如需)。适用于《处方药申报者付费法案》(PDUFA)产品的AC会议不得晚于目标日期的前6周(优先审评)或前2个月(标准审评)，适用于《生物仿制药申报者付费法案》(BsUFA)产品的AC会议不得晚于目标日期的前3个月。

(7)若无需延长评审时间、无需申请者提供额外的数据，且最终决定通过该项申请，评审机构将于预定评审期(PDUFAdate)内授予申请者批准文件(approvalletter);若最终决定不通过该项申请，评审机构将回复申请者完成回复函(completeresponseletter)，其中包括评审小组发现的缺陷和纠正措施的建议。若未驳回申请，且需要申请者提供额外的数据，评审机构将回复申请者完成回复函，其中包括修改意见和需要申请者额外提供的数据。

目前公司尚未收到FDA关于泽布替尼治疗WM患者的sNDA的新的数据或资料要求。由于ASPEN试验中，临床试验结果在中位随访时间为19.4个月的情况下未达到主要终点，即泽布替尼在CR率和VGPR率上未达到有统计学意义的结果，但与伊布替尼相比在有效性和安全性上有更好的趋势，FDA可能在后续的审批流程中对泽布替尼治疗WM患者的有效性证据提出进一步问题或要求。公司将与FDA持续保持沟通，并对新的数据要求(如有)积极反馈。

(三)帕米帕利开发时间早，但进度较为其他核心产品缓慢，目前尚未获批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面风险或问题帕米帕利临床及上市进度相比其他核心产品稍慢的原因如下：

(1)在帕米帕利的早期开发过程中，公司选择与默克集团合作进行开发。

2013年10月，公司与默克集团签订授权协议，公司授权默克集团在中国境外对帕米帕利进行开发、生产以及在若干情况下进行商业化，并保留在一定条件下获得帕米帕利在中国大陆商业化权利的选择权;默克集团授权公司在中国大陆使用默克集团的知识产权对帕米帕利进行开发、生产及商业化。2015年10月，为了进一步加快帕米帕利的开发，公司以1,000万美元及放弃部分帕米帕利的未来里程碑付款购回了帕米帕利在中国境外的权利，并于2018年12月以1,900万美元购回帕米帕利在中国大陆的商业化权力。

(2)相较于泽布替尼与替雷利珠单抗，帕米帕利在全球和中国的潜在市场规模较小。2020年，全球PD-1/PD-L1单抗的市场规模达到292亿美元，中国PD-1/PD-L1单抗的市场规模达到136亿人民币;全球BTK抑制剂市场规模达到72亿美元，中国BTK抑制剂市场规模达到13亿人民币;全球PARP抑制剂市场规模达到28亿美元，中国PARP抑制剂市场规模达到13亿人民币。

此外，PARP抑制剂在全球及中国市场的竞争较为激烈，美国已有4款获批，中国已有3款获批，且其中利普卓®和则乐®已被纳入国家医保目录。因此，公司出于优化投资组合、最大化研发效益的考虑，将早期的投资与研发重心更多地放在泽布替尼与替雷利珠单抗的研究与开发上。

2021年5月，百汇泽®获得中国国家药监局附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌(OC)、输卵管癌(FTC)或原发性腹膜癌(PPC)患者。该适应症获批是基于一项开放、多中心、单臂、I/II期临床试验(NCT03333915)的关键性II期部分临床结果。

临床试验数据显示，帕米帕利对伴有胚系BRCA突变的PSOC和PROC患者均产生了具有临床意义且持续的缓解，展现了较强的抗肿瘤活性，并且耐受性总体良好。百汇泽®是中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发OC患者的PARP抑制剂。因此，帕米帕利相对于其他核心产品进度较慢的主要原因是其开发进度相对落后，不存在有效性、安全性等方面风险或问题。

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